编者按：空间多组学技术正在改变生物医学研究，以高分辨率揭示组织中基因表达的细微差异。本研究利用一系列空间转录组学技术，深入探讨肺腺癌中肿瘤细胞与微环境的互动，涵盖从早期病变到侵袭性癌症的全过程。这项创新技术不仅揭示了早期免疫反应的存在，还识别了肿瘤进展中的关键变化，为精准医疗提供了重要的数据支持。空间多组学技术作为一种革命性的工具，将为肺癌研究开启新的篇章。

研究背景

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的类型，肺腺癌（LUAD）在这一类别中尤为突出。肿瘤微环境（TME）复杂且多样，对肿瘤的发生、发展及治疗反应具有深远影响。借助空间转录组学和单细胞测序技术，研究人员能够高分辨率地解析肿瘤内部及周围组织的基因表达模式。本研究通过空间多组学技术，审视了不同突变特征的LUAD病例中，肿瘤细胞与微环境的相互作用，从而评估肿瘤细胞与周围细胞之间的关系。同时，研究团队深入探索了早期LUAD及肿瘤进展早期阶段的TME状态，分析免疫细胞在早期肿瘤微环境中的行为及其对肿瘤细胞命运的影响。这些发现为理解早期癌症发展机制提供了全新视角，并为早期诊断和个性化治疗策略奠定了基础。

文章详情

文章标题：空间基因表达谱揭示肿瘤微环境中的肺腺癌发展关键步骤
发表时间：2024年第12期
期刊名称：Nature Communications
实验平台：10x Genomics Xenium + 10x Visium空间转录组测序
DOI：10.1038/s41467-024-54671-7

研究结果

1. 研究设计概述

为了系统性了解肺癌微环境（TME）的复杂性和多样性，研究团队采用了空间转录组学技术和单细胞分辨率分析方法。通过整合Visium空间转录组数据与Xenium原位基因表达分析，旨在揭示肿瘤细胞与微环境之间的相互作用机制。同时，研究特别关注早期肺腺癌（如AISs和MIAs）及侵袭性腺癌（IA）中的TME变化，以探索肿瘤进展的不同阶段特征。

2. 空间表达模式与微环境多样性

为了深入理解不同类型肺癌中肿瘤细胞的空间分布及其与微环境的相互作用，研究团队分析了LUAD No2（KRAS突变，黏液性癌症）和LUAD No3（EGFR突变，非黏液性癌症）的空间表达模式。研究结果发现，LUAD No2的空间异质性显著，尤其在肿瘤细胞与基质细胞、免疫细胞的互动方面表现出复杂的基因表达特征。这表明该类型癌症具有独特的生物学行为。此外，对于LUAD No3，研究发现其具有多样化的微环境状态，包含不同类型的免疫细胞和成纤维细胞，为对EGFR突变型肺癌的个性化医疗策略提供了理论依据。

3. 侵袭性腺癌（IA）病例中的肿瘤细胞及其周围细胞的跨病例或切片评分

研究团队采用PAGE分析等方法，将选定基因的空间表达模式转化为活性评分，从而系统性比较了多个IA病例之间的差异。通过这种方法，团队能够一致地比较不同样本中具体状态区域的宽度，并识别出恶性特征与CAF谱型之间的正相关，以及侵袭特征与免疫细胞之间的负相关。这些结果为理解IA病例中肿瘤细胞与其微环境的关系提供了新的视角。

4. TME在单细胞水平上的验证分析

为验证发现并在单细胞水平上进一步分析TME特征，研究团队使用Xenium技术对五个标本进行了原位基因表达的分析。数据表明，肿瘤细胞内部NKX2-1到HNF4A阳性转变等新特征的存在，即便在免疫抑制环境中，某些CD8+ T细胞仍保持细胞毒性活性，通过单细胞分析展现出其在揭示肿瘤微环境复杂性方面的价值。

5. 早期肺腺癌中的TME演变及免疫细胞互动

研究进一步探讨了极早期肺腺癌（如AISs和MIAs）及肿瘤进展早期阶段的TME状态变化。尽管大多数早期肿瘤表现为“分化良好”，但免疫细胞区域并未显著减少，表明免疫反应已在早期发生。这些结果强调了早期TME状态对肿瘤进展的重要影响，为理解早期癌症的发展机制提供了新的视角。

主要结论

本研究展示了来自30名非侵袭性和侵袭性阶段的肺癌腺癌患者的高分辨率空间转录组图谱。结合空间转录组测序数据与原位RNA谱型分析，研究者对每个病例进行了详细的检查，并揭示了肿瘤细胞表型与免疫相关细胞特征之间的显著变化。这一现象与一系列细胞表达程序的诱导相吻合，这些程序使得肿瘤细胞能够转化并突破免疫细胞屏障，以继续发展。这些结果揭示了肺癌如何通过与其微环境的相互作用不断发展，为早期诊断和个性化治疗提供了新的理论支持，推动了尊龙凯时企业在精准医疗领域的重要贡献。