受体酪氨酸激酶样孤儿受体1（Receptor tyrosine kinase-like orphan receptor 1, ROR1）是一种跨膜糖蛋白，属于ROR家族。其结构由多个重要成分组成，包括细胞外免疫球蛋白样结构域、富含半胱氨酸的Frizzled结构域、Kringle结构域，以及细胞内的酪氨酸激酶结构域和丰富的脯氨酸/丝氨酸-苏氨酸区域。ROR1在胚胎发育中发挥关键作用，特别是在中枢神经、骨骼和心肺系统的发育中具有重要意义。然而，在正常成年组织中，ROR1的表达量极低或几乎不存在。这一现象被称为"癌胚抗原"特性，使得ROR1成为肿瘤靶向治疗的理想目标。

在多种血液肿瘤和实体瘤中，ROR1的重新激活和高表达与肿瘤的增殖、侵袭性、耐药性以及不良预后密切相关。ROR1信号的激活依赖于配体结合，进而调控下游通路的肿瘤生物学行为。其中，Wnt5a为ROR1的经典配体，其结合后能够激活非经典的Wnt信号通路。研究发现，在胶质母细胞瘤中，胰岛素样生长因子结合蛋白5（IGFBP5）作为ROR1的新型配体，能促进ROR1与HER2形成异二聚体，激活CREB转录因子，进而上调ETV5和FBXW9的表达，这一过程最终增强了肿瘤干细胞的侵袭性和致瘤性。

在卵巢癌的研究中，ROR1通过激活AKT/ERK通路间接促进了STAT3的磷酸化，同时ROR1与STAT3在肿瘤基质细胞（如癌相关成纤维细胞）中共表达，影响肿瘤的异质性维护。ROR1的异常表达与多种恶性肿瘤相关，包括血液系统肿瘤和实体瘤。在慢性淋巴细胞白血病（CLL）中，ROR1表现出特异性的高表达，超过90%的患者白血病细胞中可检测到ROR1蛋白，其表达水平与疾病的进展密切相关。

高表达的ROR1在CLL患者的治疗无反应生存期（TFS）显著缩短，并且对BTK抑制剂（如ibrutinib）的敏感性也降低。在套细胞淋巴瘤（MCL）细胞中，ROR1普遍高表达，其信号通路与B细胞受体（BCR）-BTK通路相互交叉但又独立调控。临床研究显示，双靶向ROR1和BTK可以增强对MCL细胞的杀伤效果。此外，ROR1在弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和滤泡性淋巴瘤（FL）等亚型中转录本高表达，成为潜在的治疗靶点。

在胶质母细胞瘤（GBM）中，ROR1的表达水平与肿瘤分级正相关，高级别GBM患者的ROR1 mRNA水平是低级别胶质瘤的32倍。关键机制显示ROR1在这些肿瘤中的高表达与抗ROR1的人源化抗体（如h1B8、h6D4）能够抑制肿瘤的生长。此外，在高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）中，ROR1在新辅助化疗之后显著上调，与肿瘤的异质性增强有关。通过AKT/ERK信号通路激活STAT3，ROR1在癌相关成纤维细胞（CAFs）中高表达，促进IL-6和TGF-β的分泌，从而形成促转移的微环境。

ROR1在女性相关肿瘤，如宫颈癌和子宫内膜癌中的高表达率达45%-60%。机制研究表明，ROR1通过激活Wnt5a/PI3K通路上调cyclin E1，加速细胞周期进程，同时与整合素β1共定位，增强肿瘤细胞与细胞外基质的黏附，促进局部浸润。在胰腺导管腺癌（PDAC）中，ROR1在肿瘤干细胞中高表达，通过激活Notch通路维持干细胞特性。在这一研究背景下，小分子抑制剂KAN0439834被用于靶向ROR1的酪氨酸激酶结构域，抑制其下游AKT的磷酸化，研究显示在PDX模型中表现出58%的肿瘤体积缩小。

临床样本显示，ROR1高表达的黑色素瘤患者远处转移率是低表达患者的23倍，并与BRAF抑制剂的耐药性相关。目前，多个以ROR1为靶点的药物正在研发中，主要包括抗体药物偶联物（ADC）、自体CAR-T细胞治疗和单克隆抗体等，适应症涵盖血液肿瘤和多种实体瘤（如肺癌、乳腺癌和淋巴瘤等），多个药物已经进入后期临床验证阶段，显示出ROR1作为广谱肿瘤靶点的巨大潜力。

此外，尊龙凯时正在积极关注ROR1相关疗法的进展，基于此靶点研制的药物将可能为肿瘤患者带来新的治疗选择。