导读—快速版：糖尿病与脂肪肝的潜在成因是什么？最近的研究揭示，肝脏中的RNA去甲基化酶ALKBH5成为了调控血糖及血脂的重要因素！该酶通过两条独立的信号通路，确保代谢的稳定性。这项重要发现登上了《Science》杂志，为代谢疾病的治疗提供了新的思路。

文章索引

标题：Liver ALKBH5 regulates glucose and lipid homeostasis independently through GCGR and mTORC1 signaling

发表期刊：Science

发表时间：2025年2月

作者团队：哈尔滨工业大学陈政研究员团队

影响因子：448

DOI：10.1126/science.adp4120

核心发现

本研究聚焦于ALKBH5，通过定量蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学分析，确认其作为代谢相关的RNA结合蛋白。在肥胖的状态下，肝脏中ALKBH5的表达上调，同时在蛋白激酶A（PKA）作用下发生Ser362位点的磷酸化，从而促使其位置从细胞核转移至细胞质。

关键机制

研究表明，ALKBH5的缺失会导致代谢失控。在敲除小鼠中，ALKBH5的缺失伴随着血糖飙升与脂肪肝的产生，形成明显的代谢紊乱模型。ALKBH5通过调控RNA上“化学标签”（m6A修饰），影响代谢基因的表达。

通路一：抑制“血糖加速器”GCGR

GCGR是胰高血糖素受体，激活后可引发强烈的“产糖”效应。针对肝细胞特异性敲除ALKBH5的小鼠或引入S362A突变后，观察到血糖水平显著降低，且通过抑制GCGR信号，有效抵御高脂饮食诱导的高血糖及糖耐量异常。

通路二：阻断“脂肪合成开关”mTORC1

mTORC1是脂质合成的核心信号。一旦过度活跃，肝脏会迅速转变为“储油罐”。研究发现ALKBH5能够直接结合Egfr基因内含子增强子，通过特定结构域增强转录，进而以不依赖去甲基酶活性的方式激活EGFR-PI3K-AKT-mTORC1信号，推动脂质的合成。

双管齐下，信号通路互不干扰

在ALKBH5敲除小鼠的肝脏中，恢复GCGR的表达可以改善血糖水平，但并不影响脂质代谢。而恢复EGFR的表达则会逆转EGFR-PI3K-AKT-mTORC1信号抑制，导致肝脏甘油三酯（TAG）、血清TAG、总胆固醇（TC）及ALT活性升高，但糖代谢仍未受影响。

研究意义

理论突破：首次发现RNA表观修饰（m6A）通过独立通路调控糖脂代谢，这一发现挑战了传统观点。

临床潜力：ALKBH5可能成为糖尿病和脂肪肝的新治疗靶点，未来有望研发出“一箭双雕”的药物。

治疗策略：针对GCGR（降糖）与mTORC1（减脂）进行单独治疗，减少全身的副作用。

未来展望

人类肝脏中ALKBH5是否同样关键？能否研发ALKBH5激活剂来逆转代谢紊乱？此外，ALKBH5在肠道和脂肪组织中的作用是否同样重要？

如需了解更多信息或咨询，欢迎联系尊龙凯时。我们期待您的来电！

广州卿泽生物科技有限公司
地址：广州市黄埔区伴河路96号一栋三层321房
电话: 18925086102（微信同号）