在阿尔茨海默病（AD）研究领域，APP/PS1双转基因小鼠被称为科学家们不可或缺的“模型战士”。这些小鼠经过特别设计，能够表达与人类家族性AD相关的突变基因（淀粉样前体蛋白APP和早老素1PS1），从而加速脑中β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块的形成，模拟该疾病的核心病理特征。有关APP/PS1小鼠的详细资料，可以参考往期介绍的内容。

在接触过该品系的小鼠时，会发现其毛色有黑色和鼠灰色（Agouti）两种差异。值得注意的是，APP/PS1转基因小鼠的毛色差异来源于其遗传背景品系的杂交特性，但毛色本身并不直接影响阿尔茨海默病（AD）的核心病理进程。

基础品系的毛色特征

ASIP基因是动物被毛颜色形成的关键遗传因子，主要通过调控黑色素的合成与分布影响毛发颜色表现。C57BL/6(简称B6)的近交系小鼠，其标准毛色为黑色，主要由以下基因型决定：

• ALocus (ASIP基因)：通常为a/a（隐性纯合），允许真黑素（黑色/棕色色素）在全身表达。
• BLocus (TYRP1基因)：通常为B/B（显性纯合），产生黑色真黑素。
• CLocus (TYR基因)：通常为C/C（显性纯合），酪氨酸酶功能正常，能够充分合成黑色素。

而C3H/HeJ（C3H）近交系小鼠的标准毛色为鼠灰色（Agouti），其关键毛色基因型为：

• ALocus (ASIP基因)：A/A或A/a（显性），ASIP蛋白抑制真黑素合成，形成典型的“鼠灰色”外观。

毛色分离的根源

在“C57BL/6; C3H”混合背景下，决定毛色的关键基因，特别是ALocus和BLocus，并非在群体中固定纯合。B6大鼠贡献了a等位基因（隐性），允许全身黑色，而C3H则贡献了A等位基因（显性），导致鼠灰色的出现。在这个混合背景的繁殖群体中：

如果一只小鼠从父母双方都遗传到a等位基因（a/a），那么ASIP蛋白不表达或无效，允许真黑素全身表达（毛色则由BLocus决定）。相反，如果遗传到至少一个A等位基因（A/A或A/a），ASIP蛋白会发挥作用，抑制真黑素的合成，导致毛色呈现鼠灰色（Agouti）。

需要注意的是，毛色基因（A或a等位基因）位于不同的染色体上，与APP和PS1转基因的插入位置无关。因此，黑色或鼠灰色的APP/PS1小鼠，只要携带了转基因，都会发展出预期的Aβ斑块病理和相关的认知缺陷。毛色只是背景基因组中一个可见的随机分离标记。

综上所述，这两种毛色的小鼠都是有效的阿尔茨海默病模型，其毛色差异本身并不影响其模拟Aβ病理的核心价值。选择相关的动物模型时，研究者应专注于转基因的表现，而非毛色特征。

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